Синдром Гиппеля-Линдау

Болезнь Гиппеля-Линдау – это заболевание, связанное с генетическими нарушениями, которое проявляется образованием в организме многочисленных опухолей различной природы. У таких больных часто отмечается развитие следующих онкологических патологий:

• феохромоцитома;
• опухоли сетчатки;
• гемангиобластомы;
• опухоли почек;
• рак поджелудочной железы и др.

В некоторых случаях опухолевый процесс может ограничиваться только одним новообразованием. Для постановки диагноза необходимо провести комплексное обследование, которое включает в себя осмотр глазного дна, консультацию невролога, КТ или МРТ головного мозга, почек и поджелудочной желез, а также генетические тесты.

Эпидемиология заболевания

Встречается эта патология примерно 1 раз на 35 тысяч человек. Среди всех проявлений заболевания в 75% случаев возникает ретинальный ангиоматоз, который часто выступает в роли диагностического признака болезни Гиппеля-Линдау. Что касается других опухолевых процессов, то они встречаются гораздо реже:

• гемангиобластома мозжечка – от 35 до 70% случаев;
• опухоли и кистозные изменения в почках – 25%;
• рак поджелудочной железы – 24%;
• феохромоцитома – 7%.

Из-за широкого спектра проявлений и большого количества пораженных органов, ведение пациентов с этой патологией требует вовлечения многих специалистов. Обычно в лечении участвуют офтальмологи, неврологи, урологи, онкологи, эндокринологи и гастроэнтерологи.

Причины и классификация

Синдром Гиппеля-Линдау развивается вследствие изменений в генетическом аппарате клеток организма. Боле чем в 80% случаев эта болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью генов. В остальных случаях патология развивается как результат самостоятельно возникших мутаций. Изменения касаются участка р25-36, находящегося на третьей хромосоме. На нем расположен ген VHL, который отвечает за противодействие опухолевому росту в организме. В настоящее время открыто более 140 видов мутаций этого участка хромосомы.

По механизму развития болезнь Хиппеля-Линдау относят к факоматозам, то есть к патологиям, для которых характерно поражение кожи, нервной системы и развитие эндокринных патологий. Этим обусловливается сочетание ангиом спинного мозга с мозжечковыми гемангоибластомами, а также кистами поджелудочной железы, почек, яичек, печени и феохромоцитомой надпочечников. Гемангиобластома может наблюдаться как в головном мозге, так и в сетчатке глаза. У четверти больных развивается злокачественное новообразование – карцинома почки.

Заболевание является наследственным, если у одного из родителей есть эта патология, то велика вероятность появления ее у детей. Однако не всегда признаки болезни проявляются в раннем возрасте.

Чаще всего первые жалобы пациенты начинают предъявлять в 30-35 лет. В наше время существуют методики раннего выявления синдрома, когда еще нет клинической симптоматики. Если кто-то из родителей пациента страдал этой патологией, то ему в профилактических целях назначают обследование, что позволяет установить диагноз и как можно раньше начать лечение, не дожидаясь появления осложнений. Обычно, если не проводится своевременной терапии, средняя продолжительность жизни больных не превышает 50 лет.

Так как нарушается подавление роста опухолевых клеток, начинается интенсивный процесс развития онкологических патологий, преимущественно представленных ангиоретикуломами и гемангиобластомами. Наиболее быстро развивают опухоли сетчатки и мозжечка, однако в некоторых случаях могут образовываться и внутримозговые опухоли, поражаться подкорковые структуры и продолговатый мозг. Реже всего страдает спинной мозг и периферические нервы. В связи с неполными генетическими дефектами у пациентов могут выявляться поражения только одного органа или структуры.

Классифицируют это заболевание на два типа:

• с развитием феохромоцитомы;
• без этой опухоли.

Во втором типе выделяют несколько вариантов:

• 2А – низкий риск возникновения злокачественной опухоли почки;
• 2В – высокий риск;
• 2С – есть только феохромоцитома.

Во всех вариантах болезни, за исключением 2С, могут возникать гемангиобластомы центральной нервной системы и ангиомы сетчатки глаза.

Симптомы заболевания

Как уже было сказано, первые клинические признаки отмечаются обычно в 35 лет. Если же болезнь развивается быстро и уже в детском возрасте есть ее проявления, то симптомы часто связаны с нарушением зрения и поражением нервной системы. У детей в некоторых случаях в дебюте болезни появляется субарахноидальное кровоизлияние в головной мозг.

В 75% случаев заболевания отмечается поражением головного мозга и сетчатки глаза (гемангиобластомы). Опухоли мозжечка в среднем возникают в возрасте 32-34 лет, в то время как поражения сетчатки отмечают раньше – в 25-26 лет. Эти новообразования имеют доброкачественный характер, что связано с источником их роста из кровеносных сосудов.

Если опухоль развивается в мозжечке, то возникают следующие симптомы:

• признаки повышения внутричерепного давления – тошнота, рвота, стойкая головная боль, слабость и головокружение. Эти проявления не купируются приемом препаратов, так как причина повышения давления внутри черепа связана с ростом опухоли;
• нарушение походки – пациент при ходьбе раскачивается, шатается, он не может удержать равновесия;
• расстройство координации;
• дрожание рук (тремор).

При наличии гемангиомы глазной сетчатки появляется такой симптом, как нистагм – колебания зрачков вправо и влево при повороте головы в сторону. Так как оболочки этого новообразования очень тонкие, то велик риск кровоизлияния в расположенные поблизости мозговые ткани, что может привести к опасным для жизни осложнениям.

Поражение сетчатки проявляется характерной триадой симптомов:

• ангиома;
• расширение сосудов глазного дна;
• субретинальный экссудат – скопление воспалительной жидкости под роговицей.

На начальных стадиях болезни отмечается снижение пигментации глазного дна, расширенные и извитые сосуды сетчатки, уравнивание толщины артерий и вен. При надавливании на глаз наблюдается одновременная пульсация артерии и вены. В более поздних стадиях сосуды могут в несколько раз расширяться, становиться более извитыми, образовывать аневризмы и ангиомы в виде шаровидных клубочков – характерный только для болезни Гиппеля-Линдау признак.

Кроме головного мозга и глаз, поражаются и другие органы. Частота таких проявлений гораздо ниже. Среди наиболее часто встречающихся опухолевых процессов при синдроме Гиппеля-Линдау выделяют кисту печени. Это доброкачественное новообразование, однако могут встречаться и злокачественные опухоли, которые поражают почки.

Онкологические заболевания почек чаще всего обнаруживаются в возрасте около 50 лет, до этого они существуют в организме, никак себя не проявляя. Позже появляется болевой синдром, при осмотре отмечается припухлость и отек в области поясницы. В анализах мочи определяется наличие крови.

Еще одно проявление болезни Гиппеля-Линдау – это феохромоцитома – опухоль надпочечников, которая в большинстве случаев имеет доброкачественный характер. У большинства больных она обнаруживается в возрасте примерно 30 лет, зачастую она поражает надпочечники с обеих сторон, имеет множество узлов и переходит на расположенные поблизости ткани. Наиболее частые проявления феохромоцитомы:

• артериальная гипертензия, не поддающаяся антигипертензивной терапии;
• головные боли, связанные с первым симптомом;
• бледность кожного покрова;
• повышение потоотделения;
• учащение пульса.

Опухоли поджелудочной железы возникают примерно у 50% пациентов. Панкреатическая опухоль может быть как доброкачественной, так и злокачественной. Кроме того, по своей структуре она может быть подобна кисте или быть в виде нейроэндокринного онкологического процесса. Возраст больных, у которых отмечается это образование – 33-35 лет. Если характер процесса злокачественный, то метастазирование чаще всего направлено в печень.

Еще одним онкопроцессом, который возникает в черепной коробке, является опухоль эндолимфатического мешка. Она всегда имеет доброкачественное течение. Признаки этого вида новообразования:

• нарушение слуха вплоть до глухоты;
• головокружение;
• нарушение координации и равновесия;
• шум в ушах;
• парез (ослабление) лицевых мышц.

У мужчин болезнь Гиппеля-Линдау может проявляться доброкачественными новообразованиями яичек, например, папиллярной цистаденомой. У женщин в некоторых случаях выявляют опухоли связок матки. Эти онкологические процессы не приводят к появлению симптоматики, что требует от врача настороженности при диагностике.

Диагностика

Предварительный диагноз можно поставить на основании общего осмотра пациента, анамнеза, офтальмологического исследования, а также сбора наследственного анамнеза. Важным в диагностике заболевания является анализ крови, который позволяет выявить уровень глюкозы и катехоламинов. Опухолевые образования визуализируют при помощи ультразвукового исследования, КТ и МРТ.

Для ранней диагностики при поражении глаз ценным методом является флуоресцентная ангиография. Это исследование дает возможность выявить начальные изменения в мелких сосудах глазного дна, которые проявляются в виде телеангиэктазий и сети новообразованных сосудов, что невозможно определить при помощи офтальмоскопии. При прогрессировании заболевания этот метод дает возможность определить питающий сосуд намного раньше, чем при офтальмоскопии. Это возможно выявить по укорочению времени циркуляции крови в питающей артерии или вене до наступления расширения просвета сосуда. Этот способ дает возможность установить, является сосуд артерией или веной.

Более точную информацию о состоянии пациента можно собрать только при комплексном обследовании, которое включает в себя:

• компьютерную томографию;
• магнитно-резонансную томографию;
• ультразвуковую томографию;
• пневмоэнцефалографию;
• ангиографию.

Благодаря использованию КТ в последние годы удалось значительно увеличить количество выявленных случаев болезни еще при жизни пациента, на ранних стадиях, когда никаких клинических проявлений не наблюдается – в этих случаях заболевание часто поддается лечению.

Дифференциальная диагностика поражений сосудов и кистозных изменений заключается в сравнении результатов стандартного КТ-сканирования и выполненного с внутривенным введением контрастного вещества. Больным, у которых выявлен ангиоматоз сетчатки, требуется провести КТ головного мозга, почек, поджелудочной железы, спинного мозга. Особенно это важно, если пациент предъявляет жалобы, которые могут быть связаны с поражением внутренних органов.

Получить достоверную информацию о том, какой орган является источником роста опухоли, как он связан с другими органами и сосудами, можно при помощи ангиографии. Всех больных и родственников следует обследовать при помощи этого метода.

Лечение

Лечение болезни Гиппеля-Линдау проводится по принципам, которые характерны для терапии любого онкологического заболевания. Рекомендуется проводить комплексное лечение, которое включает в себя хирургическое удаление новообразования, проведение лучевой терапии.

Для каждого вида лечения существуют свои показания и противопоказания. Например, опухолевые образования не удаляют, пока они не достигли определенного размера. Гемангиобластому иссекают, когда она имеет четкие границы и контуры. При малых размерах образования (до 3 см) рекомендуется проводить лучевую терапию. При локализации опухоли на сетчатке глаза применяют такой метод, как криотерапия или лазерная коагуляция.

В каждом отдельном случае схему лечения подбирают индивидуально в соответствии с состоянием пациента и степенью прогрессирования опухолевого процесса. В ходе терапии постоянно должен проводиться рентгенологический и ультразвуковой контроль, на основании данных которого определяется дальнейшая тактика.

Дополнительно используют медикаментозные средства, которые являются не более чем симптоматической терапией – направленной на улучшение общего состояния пациента, устранение проявлений болезни. Например, могут назначать ноотропы, которые улучшают работу нейронов головного мозга.

Несмотря на лечение, зачастую прогноз для пациента неблагоприятный, так как высока вероятность развития многих осложнений. Если пациенту поставлен такой диагноз, то проводить лечение нужно как можно раньше, чтобы увеличить шансы на восстановление.